30.12.16

Hipótesis sobre la enfermedad de Alzheimer

Uno de los grandes desafíos a los que se enfrenta cualquier investigador que quiere estudiar y entender la enfermedad de Alzheimer es trabajar sobre una hipótesis acertada acerca de su origen. Existen diferentes hipótesis que tratan de comprender y de dar explicación a esta enfermedad, pero a día de hoy no hay una teoría sobre como surge esta enfermedad. A lo largo de este artículo comento algunas de las hipótesis más destacadas sobre el origen de la enfermedad.

Identificar el origen de la enfermedad de Alzheimer es fundamental para poder comprenderla y desarrollar fármacos eficientes. A lo largo de los años se han formulado diferentes hipótesis sobre su origen, siendo la más aceptada hasta el momento la amiloidogénica, aunque debido a las "lagunas" que presenta, cada vez surgen más voces en contra de esta teoría. La gran mayoría de las hipótesis, y sobre todo las más aceptadas en la actualidad, tienen como factores comunes elementos clave como el incremento del estrés oxidativo, la inflamación o las alteraciones vasculares. Procesos, por lo tanto, esenciales en el desarrollo de la enfermedad.

La hipótesis amiloidogénica, basa el origen de la enfermedad en la producción y acumulación de βA como eje central de la patogénesis. Uno de sus puntos fuertes es la presencia de una serie de mutaciones en genes relacionados con la acumulación del βA  en la variable familiar de esta enfermedad. Se trata de mutaciones en el precursor del péptido amiloide (APP), o en las presenilinas PS1 y PS2. Todas las mutaciones asociadas a la enfermedad de Alzheimer desencadenan la acumulación de βA originando las placas seniles, que son neurotóxicas. Además se puede establecer una serie de fases de la enfermedad en función de como este péptido se va acumulando en diferentes regiones del cerebro.

El incremento en la carga de βA produce la hiperfosforilación de la proteína Tau que forma los ovillos neurofibrilares, la otra principal característica histopatológica de la enfermedad. El βA se produce por el procesamiento anómalo de la proteína precursora del amiloide (APP). Este procesamiento puede ocurrir de forma no amiloidogénica (no patológico) o amiloidogénica (patológico), todo ello está fuertemente regulado por una serie de secretasas, cuyas mutaciones también aparecen en la variable familar (las ya mencionadas PS1 y 2). En la siguiente imagen se observa como se producen ambos procesamientos. Entre los diferentes procesos responsables del procesamiento amiloidogénico se encuentra un incremento en el nivel de estrés oxidativo (Figura 1).

Figura 1. Procesamiento del APP. Esquema que representa el procesamiento fisiológico (A) y patológico (B) del APP. Durante el procesamiento amiloidogénico se sobreexpresa BACE-1 (β-secretasa).
Esta hipótesis genera muchas preguntas y aun falta mucho por estudiar para comprenderla mejor. Por ejemplo, a día de hoy se desconoce con certeza la función fisiológica del APP. Se sabe que es una proteína transmembrana de tipo I (su porción N-terminal es extracelular) que podría estar relacionada con la formación de sinapsis, con la plasticidad neuronal, el transporte de hierro o con la supervivencia celular, todos ellos, desde luego, procesos clave en el buen funcionamiento de nuestro cerebro.

Una vez que se produce el βA, este no solo se deposita en el tejido cerebral, sino que también puede aparecer en la vasculatura cerebral. Este acúmulo es, según esta hipótesis, el principal responsable de la enfermedad. La hipótesis cuenta con cientos de estudios que la respaldan, pero se pone en duda ya quese ha observado en cerebros de individuos sanos acúmulos de esta proteína patológica. De hecho es más común de lo que pensamos. Todo esto lleva a formular una serie de nuevas hipótesis, que desde luego no deben ser excluyentes con la amiloide.

Otra de las principales hipótesis sitúa como principal responsable al acúmulo de los ovillos neurofibrilares intracelulares de la proteína hiperfosforilada Tau. Esta proteína, en condiciones normales actúa estabilizando los microtúbulos. De hecho existe una relación directa entre la agregación del βA y la formación de los ovillos, asociada a un incremento del estrés oxidativo y a la generación de un aldehído neurotóxico llamado 4-hydroxynonenal (4HNE). 

En 2004, Russel Swerdlow planteó la hipótesis mitocondrial para la enfermedad de Alzheimer, que postulaba una serie de alteraciones críticas en la mitocondria como las principales causantes del origen de la enfermedad. Entre estas alteraciones se encuentran mutaciones en genes que codifican proteínas mitocondriales que inducen un mal funcionamiento mitocondrial e incrementando el estrés oxidativo. Esta hipótesis está sustentada, entre otros puntos, en un descenso de las mitocondrias en hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, una de las principales regiones del cerebro afectadas por la enfermedad. 

Otra de las hipótesis clásicas sobre esta enfermedad es la colinérgica. Esta se basa en alteraciones en el nivel de neurotransmisores colinérgicos. Se ha observado en estudios con pacientes como presentan un descenso en el nivel de las neuronas de este tipo. De hecho, actualmente la mayoría de los fármacos clásicos para tratar la enfermedad se basan en esta hipótesis. De hecho, la baja eficacia de estos fármacos es uno de los principales puntos en contra de esta hipótesis.

También se ha relacionado la enfermedad de Alzheimer con alteraciones metabólicas, sobre todo con la diabetes y resistencia a insulina. La base de esta hipótesis es la aparición de receptores de insulina en neuronas del hipocampo y como un descenso en la insulina puede llevar a un incremento de especies tóxicas como el beta amiloide. Muchos investigadores hablan, por lo tanto, del Alzheimer como una "diabetes cerebral". A pesar de parecer una hipótesis algo diferente al resto, presenta una base muy interesante y actualmente está siendo fruto de gran cantidad de estudios.

Finalmente existen algunas hipótesis que actualmente son menos aceptadas, pero no por ello debemos perderlas de vista. Entre estas la más destacada es la que presenta al aluminio como responsable principal de la enfermedad ya que en diferentes modelos se ha observado como puede inducir neurodegeneracón. 

Todas estas hipótesis están basadas en experimentos y comprobaciones empíricas, pero a la hora de interpretarlas, todas ellas presentan puntos débiles. Creo que la clave está en pensar en ellas como hipótesis que pueden estar relacionadas unas con otras, solo de esta forma, y asumiendo que puede que nos falte información, podemos empezar a comprender esta enfermedad.
JFR, 2016

27.12.16

El "fracaso" de Solanezumab o por qué fallan los fármacos frente al Alzheimer

A lo largo de los últimos años hemos visto como varios grupos de investigación logran grandes avances en modelos animales en la lucha frente al Alzheimer, llegando a frenar por completo la enfermedad. Cuando estos tratamientos se escalan hacia ensayos clínicos en pacientes humanos los resultados no son los esperados. ¿Qué está ocurriendo? En este artículo analizo las causas de todo esto que subyacen, pero también la importancia de estos ensayos y como, poco a poco, nos están enseñando a comprender mejor esta enfermedad.

Recientemente ha saltado a los medios de comunicación la noticia sobre la prematura finalización del ensayo clínico con Solanezumab de la farmacéutica Lilly. El fármaco, había mostrado grandes resultados en la fase preclínica, pero al llegar a fases más avanzadas no se han observado los resultados esperados. Este anticuerpo frente al beta-amiloide tiene por objetivo bloquear la formación de las placas amiloides y se ha probado en pacientes en fases medias de la enfermedad de Alzheimer. La farmacéutica Lilly decidió detener el ensayo clínico, por que si bien se observó cierto efecto positivo, no era el esperado, ni mucho menos, lo cual genera problemas a la hora de desarrollar el marketing del producto. Aun así, diferentes grupos de investigación mantienen las investigaciones con este anticuerpo, por ejemplo en pacientes con alta probabilidad de padecer la variable genética de la enfermedad, o en pacientes con una gran carga de beta amiloide en el cerebro, pero asintomáticos. Por lo que no podemos hablar de un fracaso total. 
Es probable que el fármaco se haya probado en pacientes con un grado de enfermedad muy elevado, cuando ya el anticuerpo no puede hacer nada para frenar la enfermedad. De hecho, no es la primera vez que un gran ensayo clínico con este fármaco no llega a buen puerto, en 2014 se publicaron los resultados de los estudios EXPEDITION 1 y 2 en los que se trató a más de 2000 pacientes y donde el fármaco no mostró mejora cognitiva ni funcional. Junto al solanezumab, otros anticuerpos como el bapineuzumab tampoco obtuvieron los resultados esperados en ensayos clínicos. 
Titular publicado en la revista Nature sobre la hipótesis amiloide y el "fracaso" del solanezumab en su último ensayo clínico

Una de las principales causas del "fracaso" de muchos fármacos frente a la enfermedad de Alzheimer es que en los modelos animales se pueden probar en cualquier fase de la enfermedad y detener el daño, además estos modelos solo representan algunas características patológicas de la enfermdad. Subyaciendo a todo esto se encuentra uno de los principales desafíos de esta enfermedad, la falta de biomarcadores en humanos que permitan diagnosticar la enfermedad en fases iniciales. Estoy seguro de que identificando alguno de estos biomarcadores, muchos de los fármacos que han fracasado en diferentes ensayos clínicos tendrían un éxito significativamente mayor. De hecho, todos los ensayos clínicos que fallan también nos ofrecen una información muy importante sobre los biomarcadores actuales y sobre su baja fiabilidad.

Otro gran problema, es que aun no comprendemos la enfermedad por completo. De hecho, la noticia sobre el fracaso del solanezumab, ha vuelto a sacar a la palestra el debate sobre si la hipótesis amiloide es la verdadera explicación de esta enfermedad o nos estamos dejando mucha información al ver la proteína beta amiloide como la principal responsable de la enfermedad. Desde mi punto de vista, las diferentes hipótesis sobre el origen de la enfermedad no son excluyentes unas de otras, y estos acúmulos junto a los de tau (ovillos neurofibrilares), deben jugar un papel fundamental en el desarrollo de la patología. El problema puede radicar en que los modelos animales que reproducen la enfermedad están "obviando" información, trataré de explicarme. Los modelos murinos que se utilizan para estudiar la enfermedad, se basan, principalmente, en alteraciones genéticas observadas en pacientes con la variable familiar, relacionadas directamente con el acúmulo de beta amiloide y tau. Puede que esta sea solo una parte de un complejo sistema patofisiológico, por lo tanto aunque algunos tratamientos sean eficaces frente a estas alteraciones, no lo son cuando se enfrentan a la complejidad de la enfermedad humana. No debemos obviar factores muy importantes en esta enfermedad, como Tau, la inflamación, la alteración de la vasculatura (donde también se acumula la proteína amiloide), de hecho no debemos cerrarnos a pensar que pueden existir factores patológicos que aun no conocemos.
Imagen de un cerebro afectado por la enfermedad de Alzheimer (dhca.) frente a uno sano (izq.). Fuente: Jessica Wilson/Science Photo Library
Hay que asumir que la enfermedad de Alzheimer es una patología de "largo recorrido" y cuando se empiezan a observar los síntomas cognitivos en los pacientes, ya lleva varios años (décadas incluso) desarrollándose de manera silenciosa. Por ello es esencial encontrar biomarcadores tempranos, pero también identificar los procesos que se dan durante estas fases, algo realmente complicado actualmente. Para conseguirlo se debe apostar también por la ciencia más básica y no solo centrarnos en la búsqueda de fármacos. Encontrando nuevas dianas terapéuticas, la búsqueda de nuevas fármacos viene sola.

Desde luego no se puede perder la esperanza, ni abandonar la búsqueda de nuevas causas, procesos y terapias. Está claro que la hipótesis amiloide no implica todos los procesos asociados a esta enfermedad, pero si es posible que haya una subpoblación de pacientes donde la acumulación de esta proteína si sea relevante. De hecho, en agosto de este mismo año, se publicaron unos esperanzadores resultados con el fármaco Aducanumab, otro anticuerpo frente al beta-amiloide. En este caso si se observó una mejora cognitiva en los pacientes del estudio. Actualmente está en fase III y en los próximos años tendremos noticias al respecto.

De todos estos ensayos y experimentos la conclusión que debemos obtener es que debemos seguir investigando esta enfermedad, aun nos queda mucho por conocer y desde luego la variabilidad entre los pacientes juega un papel fundamental. Debemos empezar a hacernos preguntas diferentes sobre esta enfermedad. Es posible, que al igual que cada cáncer es diferente, puede ser que cada "Alzheimer" también sea diferente. Es posible que la variable familiar no sea tan similar al alzheimer común. No debemos descartar hipótesis más arriesgadas como la que asocia la enfermedad con una infección fúngica o con proteínas prionoides. Lo que si está claro es que la única forma de curar esta enfermedad es con más ciencia, con más inversión y con verdaderas apuestas por la ciencia básica y su posterior traslación a la clínica.


JFR, 2016

11.12.16

Artículos relacionados con la enfermedad de Alzheimer

Los próximos meses dedicaré varios artículos para explicar la enfermedad de Alzheimer desde diferentes puntos de vista. Ofreciendo la mirada interdisciplinar que se requiere hoy día para comprender mejor esta enfermedad. Todo ello a través de artículos que expliquen todo lo que sabemos a día de hoy sobre esta enfermedad, sobre el tratamiento y nuevas aproximaciones terapéuticas o a través de historias que nos ayuden a comprender mejor esta patología. 

En esta entrada indexaré todos los artículos relacionados, no solo los publicados en "Ciencia, no ficción", sino también en algunas de las páginas con las que colaboro.
  • Breve introducción a la enfermedad de Alzheimer (enlace)
  • El "fracaso" de Solanezumab o por qué fallan los fármacos frente al Alzheimer (enlace)
  • Tony Luciani. Fotografiando al Alzheimer (enlace).


  • Hipótesis de la enfermedad de Alzheimer (enlace)
  • Los pintores de recuerdos. Principia (enlace) 
  • ¿Quién fue William Utermohlen? (enlace
Autorretratos de William Utermohlen
  • Día Internacional de la enfermedad de Alzheimer. Blog de Celera (enlace). 
  • Hablemos de Aducanumab, la nueva esperanza contra el Alzheimer (enalce). 
 JFR, 2016

5.12.16

Breve introducción a la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es la sexta causa de muerte en el mundo, afectando a la mitad de personas mayores de 86 años. Se considera que en 2050 habrá 16 millones de personas diagnosticadas de Alzheimer solo en EEUU, con una supervivencia media desde la fecha de diagnóstico de más de 6 años. Todo ello conlleva una enorme inversión en cuidados y un impacto brutal sobre pacientes, familiares, cuidadores, etc. Por todo ello, quiero dedicar en los próximos meses y dentro de la iniciativa #Neuro100cia, diferentes artículos para hablar de esta enfermedad, en ellos trataré de informar y dar visibilidad ofreciendo diferentes puntos de vista. En este primer artículo hago una breve introducción a esta compleja enfermedad.

Entre todas las enfermedades neurodegenerativas, destaca la de Alzheimer por su elevada incidencia y prevalencia. Esto se debe, en parte, al incremento de la esperanza de vida en los países desarrollados, aunque influyen otra gran variedad de componentes que se están estudiando actualmente. Cientos de grupos de investigación de todo el mundo y otras tantas entidades privadas, se esfuerzan día a día en comprender mejor esta enfermedad para poder hacerle frente.

Si miramos el cerebro de una persona con Alzheimer por un microscopio, se observa la acumulación de dos estructuras patológicas, las placas de β-amiloide y los ovillos neurofibrilares formados por la proteína patológica Tau (entre otros). A pesar de la presencia de estas estructuras en los cerebros de personas enfermas, aun no se conoce con certeza la función ni el motivo de estos acúmulos, aunque existen evidencias para poder afirmar que tienen un efecto patológico. Estas estructuras aparecen también en el cerebro de personas enfermas con la variable genética, pero también se han observado en otras patologías o incluso en cerebros de personas sanas.

Estas estructuras son las protagonistas de la principal hipótesis sobre el origen de la enfermedad, la hipótesis amiloide. En otro artículo que estoy escribiendo y que publicaré en las próximas semanas hablaré sobre las diferentes hipótesis y por que muchas de ellas pueden ser ciertas y coexistir. Es importante destacar, que junto con estas estructuras juegan un papel muy importante factores como la inflamación, el daño vascular, etc. 

Esta enfermedad aparece varios años (décadas incluso) antes de que el paciente empiece a mostrar síntomas claros de deterioro cognitivo Poder identificar estas alteraciones "tempranas" permitiría tratar a los pacientes mucho antes, pudiendo ser efectivas algunas de las aproximaciones terapéuticas que han demostrado eficacia en modelos animales. Por lo tanto, otro de los puntos cruciales en el estudio de la enfermedad de Alzheimer es identificar marcadores que permitan diagnosticar la enfermedad lo antes posible, ya que hasta ahora solo contamos con el diagnóstico cuando la enfermedad está ya muy desarrollada y podemos apoyarnos en una serie de factores de riesgo para hacer medicina preventiva. Dichos factores son, sin duda, conductas nocivas para la salud como el tabaquismo o el consumo de drogas,  que tienen un efecto dañino sobre diferentes sistemas de nuestro cuerpo, siendo el cerebro es especialmente sensible. Pero, aun así, el principal factor de riesgo para padecer esta enfermedad es el envejecimiento.

Pero, ¿cómo podemos hacer frente a esta enfermedad? Como dice Pere Estupinyá en su último libro “El ladrón de cerebros”, la enfermedad de Alzheimer no se curará con más hospitales, sino con una mayor inversión en investigación sobre esta enfermedad. Está claro que nuestro sistema de salud es un verdadero referente mundial e invertir en cuidados también es crucial, pero actualmente no hay fármacos que frenen, detengan, inhiban, etc., a esta enfermedad. Se requieren aproximaciones interdisciplinares que impliquen a profesionales de ámbitos totalmente diferentes. Verdaderas apuestas en I+D+i acompañadas de grandes campañas de sensibilización. Además, de implementar programas de mejora para los pacientes y familiares. Es totalmente necesaria una inversión en investigación básica para comprender mejor esta enfermedad y así poder identificar el origen de la misma, sino seguiremos intentando matar mosquitos a cañonazos.

Entre las investigaciones recientes más esperanzadoras está la realizada con el fármaco Aducanumab, a cuyos progresos debemos permanecer atentos. Con motivo de la publicación de los primeros resultados con este fármaco, publiqué un artículo con lo más destacado, puedes leerlo clickando aquí. Pero resumiendo, supuso un gran avance ya que no solo reducía el tamaño de las placas, sino que los pacientes que hicieron el primer ensayo clínico mostraron cierto grado de mejora cognitiva. Es esperanzador, pero aun queda mucho por investigar, se requieren ensayos clínicos multicéntricos para comprobar el efecto real.
Imagen extraída del artículo original sobre el uso de Aducanumab, publicado en Nature el pasado mes de Septiembre (enlace)
Si tenemos suerte, y llegamos a ancianos, esta enfermedad arrasará el cerebro de muchos de nosotros como un tsunami, como ya los está haciendo con miles de personas en todo el mundo. Es un verdadero drama que con inversión y esfuerzo se puede solventar. Actualmente disponemos los medios tecnológicos necesarios y las mentes más brillantes solo nos falta apoyo institucional y sobre todo tiempo, por que de verdad pienso que curar el Alzheimer es cuestión de tiempo, no se si años o décadas, pero sin duda será uno de los grandes avances de la humanidad en el siglo XXI.
JFR, 2016